结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，其发病率和死亡率均居高不下。尽管手术、放化疗和靶向药物治疗已取得显著进展，但5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂等药物的耐药性仍是导致癌症复发和转移的主要原因。6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）是磷酸戊糖途径（PPP）中的关键酶，其在多种肿瘤中高度表达并具有高度活性。团队前期系统解析精氨酸甲基化修饰、赖氨酸乙酰化修饰及m6A甲基化修饰多维调控6PGD蛋白表达及其酶活性的分子互作网络，同时成功筛选鉴定出高选择性6PGD小分子抑制剂，显著抑制异种移植瘤增殖并有效逆转肺癌与卵巢癌顺铂耐药表型（Acta Pharmaceutica Sinica B 2023，Carcinogenesis 2020，Frontiers in Pharmacology 2017，Nature Cell Biology 2015，Molecular Cell 2014）。以往研究主要关注6PGD的代谢功能，但6PGD是否具有非代谢功能尚不清楚。
2025年7月3日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志在线发表了南开大学山长亮课题组题为“The non-metabolic function of 6PGD coordinates CCNA2 and HMGA2 expression to drive colorectal cancer progression and drug response”的研究性论文。该研究揭示了6PGD在结直肠癌进展中的非代谢功能，为CRC的治疗提供了新的视角。
研究团队首先分析了6PGD在CRC样本中的表达情况，发现6PGD在CRC组织中的表达显著高于相邻非肿瘤组织，且高表达6PGD与CRC患者的不良预后相关。通过体外细胞实验，研究团队发现敲低6PGD可显著抑制CRC细胞的增殖和迁移能力，而外源性表达6PGD则促进细胞增殖。这些结果表明，6PGD在促进CRC细胞增殖和迁移中发挥重要作用。进一步的研究发现，6PGD通过非代谢途径调控CRC进展。具体而言，6PGD与ALKBH5结合并抑制其活性，导致m6A修饰水平增加和MDM2 mRNA稳定性增强，进而降低p53蛋白稳定性，激活CCNA2和HMGA2的表达，最终促进CRC肿瘤生长和转移。研究还发现，敲低6PGD可显著增强CRC细胞对5-FU和奥沙利铂等化疗药物的敏感性。这一发现为通过靶向6PGD提高CRC化疗效果提供了新的思路。
该研究揭示了6PGD在CRC进展中的非代谢功能及其调控机制，为CRC的治疗提供了新的靶点和策略。通过靶向6PGD的非代谢功能，有望克服CRC对传统化疗药物的耐药性，提高治疗效果。这一研究成果不仅深化了对CRC发病机制的理解，也为CRC的临床治疗提供了新的方向和希望。
南开大学孙明明、闫琪和翟心如为本文的第一作者，山长亮、张帅、张春泽和贾正虎为本文的通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13046-025-03450-3
