脓毒症是由感染引起的全身性炎症反应综合征，具有病情凶险，病死率高的特点。由于脓毒症发病机制十分复杂，目前临床药物治疗效果欠佳，患者病死率高达30%～70%，脓毒症和脓毒性休克己成为重症医学面临的重要难题。血管内皮糖被是生物体内重要的一类糖质，与人类健康和疾病密切相关。临床发现血管内皮糖萼是脓毒症中涉及的最早部位之一，在脓毒症中被降解的糖被层变得更稀疏，使血浆蛋白和体液穿过血管壁移动最终导致组织水肿形成。提示血管内皮糖被的破坏可能是导致内皮细胞功能障碍的直接原因，最终导致全身多器官损伤和脓毒症死亡。内皮糖被结构中含量最高的成分是糖胺聚糖，其中硫酸肝素聚糖（Heparan Sulfate，HS）含量最为丰富，占总糖胺聚糖的50%～90%。乙酰肝素酶是哺乳动物体内唯一可以水解硫酸肝素HS的糖苷内切酶，因此乙酰肝素酶在脓毒症研究中具有成为治疗靶标的潜力。

2024年5月30日，南开大学赵炜教授团队与康复大学于凡研究员团队合作在Advanced Science在线发表题为“A Novel Drug Candidate for Sepsis Targeting Heparanase by Inhibiting Cytokine Storm”的研究论文。这项突破性研究针对脓毒症这一全球药物研发成功率极低的疾病，以保护血管内皮屏障为出发点，提出了一种全新的治疗策略。基于该策略研究团队开发了寡糖类乙酰肝素酶抑制剂CV122并深入探索了其在治疗脓毒症方面的潜力。CV122发挥其“糖衣护卫”的作用，能够精准地靶向乙酰肝素酶、有效减少血管内皮糖被的降解，从而维护血管屏障的完整性，这一创新性的治疗思路，不仅有助于调节机体的免疫反应，还能有效保护肺部等关键器官免受炎症的侵害。通过一系列严谨的实验验证，CV122在多种动物模型中展现出了强大的治疗潜力，显著提高了脓毒症小鼠的生存率。这不仅证明了CV122作为一种具有明确靶点、卓越药效和治疗作用广谱的候选药物的潜力，更重要的是，基于保护血管屏障的创新思路，为脓毒症治疗的未来指明了新的方向。

该研究以乙酰肝素酶的晶体结构与底物的构效关系为基础设计并合成了寡糖类化合物CV122，体内外实验表明其具有较强的乙酰肝素酶抑制活性，进一步机制研究证实CV122显著抑制脂多糖（LPS）和盲肠结扎与穿刺（CLP）两种脓毒症模型小鼠早期细胞因子的释放，阻断了细胞因子风暴的形成；同时有效减少血管内皮细胞糖萼的降解，保护了血管内皮屏障的完整性，进而阻止了肺、肾、肝等多器官损伤；最终，文章通过构建脂多糖（LPS）、盲肠结扎与穿刺（CLP）以及克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）感染的三种模型小鼠证实CV122有效提高了生存率（0%提高到80%-100%）。综上，CV122已被证明在内毒素、细菌和病毒感染的三种模型中提高生存率并有效缓解脓毒症，疗效强且治疗作用广谱，成药潜力巨大。

机理模式图

综上，该研究基于保护血管内皮屏障完整性这一创新策略，通过靶向乙酰肝素酶研发了候选药物CV122，为脓毒症的药物研发提供了重要的思路并奠定了坚实的基础，具有突破性的意义。

南开大学博士研究生王丹阳和王凯旋为该论文共同第一作者，南开大学赵炜教授、康复大学于凡研究员和金洪真博士为共同通讯作者。南开大学为第一完成单位，该研究得到国家自然科学基金委项目和天津市自然科学基金会的资助。

论文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403337