癌症是世界范围内的重大社会公共卫生问题，是引起死亡的三大主要原因之一。结直肠癌（CRC）作为所有癌症中恶性程度高且预后较差的肿瘤，其发病率和死亡率多年来位居前列。这不仅导致了社会医疗成本的激增，也加剧了人们对理解结直肠癌发病机制的迫切需求。
铜是生物体内多种酶的辅因子，在细胞代谢与呼吸过程中发挥重要作用。当细胞内铜含量过高时，过量铜离子会与三羧酸循环（TCA）中的脂酰化二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）发生共价结合，诱导异常寡聚化形成不溶性蛋白质聚集体，进而抑制三羧酸循环，造成细胞能量代谢异常。此外，过量铜离子还会破坏铁硫簇蛋白的稳定性，引发蛋白质错误折叠与积聚、线粒体功能障碍，最终导致“铜死亡”。尽管Peter Tsvetkov等人已经证实，铜离子与脂酰化DLAT的结合对铜死亡过程至关重要，但过量铜离子与DLAT的相互作用是否由其他蛋白质介导，目前尚未得到充分阐明。
2026年7月2日，南开大学药学院山长亮教授课题组联合天津中医药大学张帅研究员和济宁医学院李艳平副教授在Cell Reports上发表论文，题为“HPD is a Copper-Binding Protein that Interacts with DLAT to Promote Colorectal Cancer Cuproptosis under copper stress”。该研究揭示，HPD能够感知细胞内铜离子的浓度变化，通过TOMM40-TIM23转运复合体进入线粒体，作为新型铜离子结合蛋白调控DLAT的脂酰化与寡聚化水平，从而参与铜死亡过程，影响结直肠癌（CRC）的发生发展。
4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPD）是酪氨酸分解代谢通路里的第二个关键酶，主要承担催化4-羟苯丙酮酸转化为尿黑酸的功能。该课题组此前的研究已经取得了多项进展：第一，HPD可以通过介导组蛋白乙酰化修饰，正向调控磷酸戊糖途径关键酶G6PD的转录活性，推动肺癌细胞增殖（Cell Death Dis.2019）；第二，HPD可充当RNA结合蛋白（RBP），促进mRNA的翻译过程（Adv Sci.2025）；第三，HPD还可以作为甲基转移酶催化m6A甲基化修饰（Adv Sci.2026）。但截至目前，HPD是否能够定位于线粒体、承担其他生物学功能，还从未有研究进行过相关探索。
本研究证实，酪氨酸代谢酶HPD能够进入线粒体，发挥铜结合蛋白的作用，推动铜离子向脂酰化DLAT转移。该过程的具体分子机制如下：当细胞内铜含量过载时，HPD会在HSP70与HSP90的共同作用下，借助TOMM40和TIM23这两个线粒体转运蛋白复合体进入线粒体，通过H18/20、H354/356两对铜离子结合位点结合铜离子，发生自身寡聚化，并与DLAT产生相互作用，改变DLAT的脂酰化与寡聚化修饰状态，最终推动铜死亡发生。在本次研究中筛选并鉴定出Dacomitinib可作为靶向HPD的铜死亡诱导剂，它能够诱导细胞内铜离子过载，提升HPD的线粒体转运效率，最终触发结直肠癌细胞发生铜死亡。综上，本研究不仅明确了HPD在铜离子转运过程中的分子机制，还成功筛选得到靶向HPD的新型化合物，可诱导结直肠癌细胞发生铜死亡，为癌症治疗开辟了新的方向。
南开大学药学院为第一完成单位，南开大学药学院山长亮教授、天津中医药大学中西医结合学院张帅研究员与济宁医学院李艳平副教授共同担任本文通讯作者。南开大学药学院2026届博士毕业生戴昕彤（现任药学院博士后）、刘欢乐（现任药学院博士后），在读博士生刘鲁蒙、涂梦欣为该论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117633
