大多数肿瘤细胞在有氧条件下仍表现活跃的葡萄糖摄取和糖酵解，这种现象被称为Warburg效应。其中，作为糖酵解重要分支的丝氨酸从头合成途径（de novo serine synthesis pathway, SSP），为肿瘤生长与转移提供关键代谢支持。一碳代谢的核心原料是内源性与外源性丝氨酸/甘氨酸，可为肿瘤细胞快速增殖提供核苷酸、氨基酸及抗氧化物质合成的关键支撑。尽管限制丝氨酸/甘氨酸摄入被认为是一种潜在治疗策略，但SSP在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中的调控机制仍知之甚少，这极大限制了靶向该途径的治疗应用。
2026年2月6日，南开大学药学院山长亮教授课题组联合天津中医药大学张帅研究员和南开大学第一附属医院张春泽主任在Cell Death & Differentiation上发表论文，题为“USP30 senses serine/glycine levels to regulate serine biosynthesis and colorectal tumorigenesis by deubiquitinating FTO”。该研究首次揭示USP30可感知细胞内丝氨酸/甘氨酸水平，通过其对FTO的去泛素化修饰，调控丝氨酸生物合成及结直肠癌的发生发展。
FTO是首个被认定为RNA去甲基化酶的，可催化RNA上m6A修饰的消除，其蛋白水平在多种恶性肿瘤里处于高表达状态。本课题组先前的研究已证实，FTO蛋白在结直肠癌组织中明显上调，且通过调控DNA损伤与铁死亡来促进肿瘤生长（Clin Transl Med, 2022；J Exp Clin Cancer Res, 2024）。然而，FTO蛋白在结直肠癌中的异常表达调控机制，以及其在肿瘤细胞丝氨酸合成代谢方面的功能，目前仍有待进一步阐明。
蛋白质稳定性受翻译后修饰的精密调控，其中泛素化修饰是核心调控方式之一。泛素化通过调控蛋白质的降解、激活及相互作用，在细胞增殖、凋亡、免疫应答及肿瘤发生等多种生物学过程中发挥关键作用。近年来研究发现，泛素特异性蛋白酶USP30在多种恶性肿瘤中存在异常表达，它可通过调控不同靶蛋白的泛素化修饰，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭转移及代谢重编程等生物学行为，是极具潜力的肿瘤靶向治疗靶点。但截至目前，USP30在结直肠癌中的表达特征、生物学功能及具体分子调控机制仍未明确。
本研究揭示了USP30在调控结直肠癌中FTO蛋白稳定性方面的重要作用：USP30可直接与FTO结合，通过去除FTO蛋白第216位赖氨酸（K216）上的K33连接型泛素化修饰，避免其被蛋白酶体降解途径分解。稳定存在的FTO能够消除m6A-YTHDF2介导的PHGDH与PSAT1基因上的m6A修饰，从而提高这两个基因的表达水平，促进丝氨酸合成并加速肿瘤生长。值得注意的是，研究还发现USP30可感知并结合细胞内的丝氨酸/甘氨酸，通过对FTO的去泛素化修饰，调控丝氨酸生物合成以及结直肠癌的发生与发展。此外，我们筛选鉴定二氯乙酸钠（sodium 2,2-dichloroacetate, DCA）是USP30的抑制剂，在结直肠癌治疗中展现出潜在应用价值。综上所述，本研究明确了USP30-FTO-PHGDH/PSAT1信号轴在调控丝氨酸合成及推动结直肠癌进展中的关键分子机制。
南开大学为第一完成单位，南开大学药学院山长亮教授、天津中医药大学中西医结合学院张帅研究员与南开大学第一附属医院张春泽主任共同担任本文通讯作者。南开大学药学院2021级博士生乔亚亚（现就职于南开大学第一附属医院）、在读博士生王晨熙、刘欢乐和孙焕然为该论文共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01680-2
