HER2阳性肿瘤（如乳腺癌、胃癌）是临床上恶性程度高、易转移的肿瘤类型。尽管PD-1/PD-L1免疫疗法联合曲妥珠单抗取得了一定疗效，但响应率仍较低。一个重要的原因是肿瘤微环境中大量浸润的Tregs抑制了效应T细胞的抗肿瘤功能。CCR4+ Tregs通过趋化作用浸润HER2+肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸。现有CCR4靶向疗法（如莫格利珠单抗）在清除全身性Tregs时易引起显著毒性，且目前仅用于血液肿瘤。此外，肿瘤趋化性外周Tregs作为肿瘤浸润Tregs的关键前体细胞，在以往的治疗策略中常被忽视。

　　药学院郗日沫教授团队设计了四种不同的CCR4靶向域掩蔽程度的抗HER2×CCR4 DVD-Ig双特异性抗体，在保留抗HER2域完全暴露的同时，实现了针对肿瘤相关Tregs（包括肿瘤浸润性与外周趋化性Tregs）的特异性清除。通过体外稳定性与抗肿瘤活性评估，优选出具有最佳抗CCR4域暴露的候选分子XL-11，并在人源免疫系统重建的NOG小鼠肿瘤模型中系统评价其药效、安全性、免疫记忆、与PD-1/L1阻断剂的协同效应及药代动力学特性。研究成果以" Anti-HER2×CCR4 bispecific antibody enhances antitumor immunity in advanced HER2-positive tumors by chemotaxis blockade and depletion of tumor associated Tregs, without inducing systemic toxicity"为题，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。

　　团队采用DVD-Ig技术平台，构建了四种四价双特异性抗体候选分子，其核心创新在于外层高亲和力抗HER2结构域与内层适度亲和力抗CCR4结构域的梯度设计。这种“外强内弱”的结构使XL-11优先靶向HER2阳性的肿瘤微环境中的Treg细胞，而在外周循环中保持"沉默"，避免系统性Treg耗竭引起的副作用。

　　XL-11在有效抑制CCL22介导的Tregs向肿瘤和转移灶迁移的同时，还能通过ADCC效应杀伤HER2阳性肿瘤细胞和CCR4阳性的肿瘤相关Treg细胞。显著提升了肿瘤内CD8+ T细胞/Treg细胞的比例，解除了免疫抑制，恢复了效应T细胞的功能。值得注意的是，XL-11与PD-1抑制剂联用能产生协同效应，为临床联合治疗提供了理论依据。XL-11还表现出良好的稳定性和药代动力学特征，支持其临床转化潜力。

　　郗日沫团队提出了一种针对晚期 HER2+ 恶性肿瘤的有前景的策略。这项工作推进了Treg细胞靶向疗法的发展，拓展了莫格利珠单抗的应用范围，并增强了抗 PD-1 抗体对肿瘤的作用效果。

　　南开大学为该项工作的第一完成单位，药学院2023级博士生王超坤为该论文的第一作者，郗日沫教授为本文的通讯作者。

　　论文原文链接：https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012829