近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授团队在抗脑胶质瘤药物化学研究方面取得新的进展。美国化学会药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表了陈悦教授团队的研究工作“Identifification of Parthenolide Dimers as Activators of Pyruvate Kinase M2 in Xenografts of Glioblastoma Multiforme in Vivo”。 南开大学药学院青年教师丁亚辉博士为本文第一作者，陈悦教授、张泉副教授、李静副教授为共同通讯作者，同时该论文被选为Supplementary Cover。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见、恶性程度最高的脑肿瘤，也是所有脑癌中最难治疗的。GBM的复发率很高，复发后往往没有标准疗法。GBM的最佳治疗药物是替莫唑胺，也只能延长2.5个月的中位生存期，FDA最近批准的治疗复发GBM药物贝伐单抗（avastin），也没有延长中位生存期。因此，迫切需要研发更为有效、作用机制独特的抗GBM治疗药物。

德国著名生物化学家﹑诺贝尔生理医学奖获得者奥托•瓦伯格（Otto Warburg)发现：相比于正常成熟细胞，肿瘤细胞以更高的效率、吸收更多的葡萄糖来产生能量，伴随产生大量的乳酸，而不通过氧化磷酸化途径，这种获取能量的途径被称为有氧糖酵解或Warburg效应。丙酮酸激酶M2（PKM2）是参与Warburg效应的关键酶，并在GBM等多种肿瘤中高表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在一种动态平衡，二聚体PKM2主要存在于肿瘤细胞的细胞核中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起关键作用，激活PKM2可诱导四聚体的形成，降低Warburg效应，同时减少二聚体PKM2的入核。因此，激活PKM2被认为是治疗肿瘤的新型有效策略。

据悉，陈悦教授课题组发明的抗脑胶质瘤新药ACT001，已经获得美国二期临床试验批准，并且获得欧美孤儿药资格认定，未来在欧美的临床试验，将享受其药监局一揽子的扶持政策。近期，陈悦教授团队在抗脑胶质瘤药物化学研究方面取得新的进展，筛选发现吉玛烷型倍半萜内酯类天然产物小白菊内酯对PKM2具有一定的激活活性，以小白菊内酯为原料，设计合成了一系列小白菊内酯二聚体，并研究了它们对PKM2的激活作用、作用机制及其体内外抗GBM活性。研究发现以二乙二醇为接头的二聚体是较好的PKM2激活剂，其AC50值为15 nM，且化合物能显著抑制U118等GBM细胞的增殖和转移，并诱导其凋亡。机制研究表明，二聚体并不影响PKM2的表达，而是通过促进PKM2四聚体的形成，抑制PKM2的入核，进而抑制STAT3信号通路。PKM2基因的敲低实验表明，二聚体的抗GBM活性依赖于PKM2的存在。基于课题组前期研发的候选药物ACT001的策略，将化合物转化为其前药化合物，化合物能显著抑制异种移植GBM肿瘤的生长，此外，跨内皮电阻(TEER)实验表明，化合物可能穿过血脑屏障。因此，化合物有望成为新的抗GBM药物先导化合物，课题组将在此基础上进一步优化，提高其成药性，为研发新型抗GBM药物奠定基础。

该工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金-广东联合基金、天津市自然基金、中央高校基本科研业务费的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328