师资队伍教授
陈悦

姓名:陈悦

职称:教授

国家千人计划获得者,国家杰出青年科学基金获得者,教育部新世纪优秀人才获得者,南开大学百名青年学科带头人

学科方向:药物化学,有机全合成

招生方向:药物化学

课题组成员

副教授:张泉博士

讲师:王良博士

博士后:郝鑫博士

联系地址:天津市津南区海河教育园区同砚路38号南开大学综合实验楼C524

电话:022-85358387

电子邮箱:yuechen@nankai.edu.cn

教育背景与工作经历:

陈悦,1973 年生,教授,博士生导师。1997 年7 月获得中国科学院上海有机化学研究所硕士学位;2003 年5 月于University of Notre Dame 获有机化学博士学位;同年加入美国Kosan Biosciences,担任Scientist I和Scientist II,期间研发多个抗癌药物进入临床试验。

陈悦教授2007年回国加入南开大学药学院,2009年获霍英东教育基金会高等院校青年教师基金应用研究课题资助。入选国家“千人计划”、教育部新世纪优秀人才支持计划,并于2016年获国家杰出青年科学基金。近年来在化学与药物化学领域发表顶级期刊多篇。12项发明专利已获授权,其中1项专利获欧美等20国家的授权。陈悦教授为研究生讲授“高等有机化学课程”。

研究方向:靶向癌症干细胞的药物化学

大约90%的癌症死因,源于癌症的复发和转移。越来越多的科学研究发现:癌症干细胞是大多数癌症产生、发展、复发、耐药和转移的根源。目前临床使用的药物治疗与放疗手段,均只针对普通癌细胞,而不能选择性杀灭癌症干细胞。癌症干细胞在各种手段治疗以后,往往能够存活下来,引起癌症的复发和转移。靶向癌症干细胞的药物研究,有望显著降低癌症复发和转移的几率,为某些癌症在一定程度上的根治,提供新的希望。但是,目前还很难发现靶向癌症干细胞的化合物;而已经确认靶向癌症干细胞的化合物,无论在种类和数量上,均非常有限。

研究课题:抗脑胶质母细胞瘤新药ACT001与酯肽类化合物

在抗癌症干细胞天然产物的骨架基础上,课题组通过合理的设计、全合成与半合成的手段,发现了多个系列的靶向癌症干细胞的化合物。目前,第一代候选药物DMAMCL(即ACT001)具有抗白血病干细胞作用,并可以穿过血脑屏障,现已作为抗脑胶质母细胞瘤新药进入澳洲I期临床试验,并获得初步疗效结果。


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同时陈悦教授完成了具有抗白血病干细胞的酯肽类化合物rakicidin A的首次全合成,并确定了其绝对立体构型。开辟了抗癌症干细胞药物化学研究新领域。


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欢迎加入课题组:可直接联系18222193186(王良),15022459343(张泉)或邮箱lwang@nankai.edu.cn(第一个字母为小写L),zhangquan@nankai.edu.cn

1. 课题组欢迎硕士生,本科生加入

2. 课题组欢迎博士生,博士后加入,博士后可在学校的工资基础上进行待遇追加。

代表性论文:

41.   Zhongjin Yang 1, Beijia Kuang 1, Ning Kang, Yahui Ding, Weizhi Ge, Lihui Lian, Yuan Gao,Yuqing Wei, Yue Chen*, Quan Zhang* Synthesis and anti-acute myeloid leukemia activity of C-14 modifiedparthenolide derivatives Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 296-304

40.   Jinghan Wang, Beijia Kuang, Xiaoqian Guo, Jianwei Liu, Yahui Ding, Jiangnan Li, Shende Jiang, Ying Liu, Fang Bai, Luyuan Li, Quan Zhang, Xiao-Yu Zhu, Bo Xia, Chun-Qi Li, Liang Wang*, Guang Yang*, and Yue Chen* Total Syntheses and Biological Activities of Vinylamycin Analogs J. Med. Chem.2017, 60,1189-1209.

39.   Zhantao Yang, Xiaolong Xu, Chun-Hua Yang, Yunfeng Tian, Xinyi Chen, Lihui Lian,WenweiPan, Xuncheng Su,Weicheng Zhang,* and Yue Chen*Total Synthesis of Nannocystin A. Org. Lett.2016, 18 (21), pp 5768–5770

38.   Zhantao Yang, Meiyan Ma, Chun-Hua Yang, Yuan Gao, Quan Zhang and Yue Chen*Determination of the Absolute Configurations of Microtermolide A and B. J. Nat. Prod.2016, 79, 2408-2412

37.   Ding Y, Gao H, Zhang Y, Li Y, Vasdev N, Gao Y, Chen Y, Zhang Q. Alantolactone Selectively Ablates Acute Myeloid Leukemia Stem and Progenitor Cells. Journal of hematology &oncology.2016, 9(1):93.

36.  Ye-Hui Shi, Dong-Fang Dai, Jing Li, Yan-Wei Dong, Yin Jiang, Huan-Gong Li,Yuan Gao, Chuan-Ke Chong, Hui-Ying Li, Xiao-Qian Chu, Cheng Yang, Quan Zhang, Zhong-Sheng Tong, Cui-Gai Bai,* and Yue Chen*Sulforaphane Analogues with Heterocyclic Moieties:Syntheses and Inhibitory Activities against CancerCell Lines.Molecules2016,21, 514

35.Feng Sang,# Yahui Ding,# Jinghan Wang,# Bingxia Sun,# Jianlei Sun,# Yan Geng,# Zhang Zhang, Ke Ding, Ling-Ling Wu, Jian-Wei Liu, Cuigai Bai, Guang Yang,* Quan Zhang,* Lu-Yuan Li,* Yue Chen* Structure?Activity Relationship Study of Rakicidins: Overcoming Chronic Myeloid Leukemia Resistance to Imatinib with4?Methylester-Rakicidin A, J. Med. Chem.2016, 59, 1184-1196.

34.Yong-Tao Li,#Jing-Han Wang,#Cheng-Wen Pan, Fan-Fei Meng, Xiao-Qian Chu, Ya-hui Ding, Wen-Zheng Qu, Hui-ying Li, Cheng Yang, Quan Zhang, Cui-Gai Bai,* Yue Chen* Syntheses and biological evaluation of 1,2,3-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives of imatinib,Bioorg. Med. Chem. Lett.2016, 26, 1419-1427.

33.Jing Long, Ya-Hui Ding, Pan-Pan Wang, Quan Zhang, Yue Chen*Total syntheses and structure–activity relationship study of parthenolide analoguesTetrahedron Lett. 2016 57, 874–877.

32.Ya-Hui Ding, Xue Gao, Jing Long, Bei-Jia Kuang, Yue Chen*, Quan Zhang* Dispirocyclopropyldehydrocostus lactone selectively inhibits acute myelogenous leukemia cells Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1165-1168.

31.Zhantao Yang, Guang Yang,* Meiyan Ma, Jiangnan Li, Jianwei Liu, Jinghan Wang, Shende ,Jiang, Quan Zhang, Yue Chen,* TotalSynthesis and Determination of the Absolute Configuration of Vinylamycin, Org. Lett. 2015, 17, 5725-5727.

30.Zhong-Jin Yang, Wei-Zhi Ge, Qiu-Ying Li, Yaxin Lu, Jian-Miao Gon, Bei-Jia Kuang, Xiaonan Xi, Haiting Wu, Quan Zhang,* Yue Chen,* Synthesesand Biological Evaluation of Costunolide Parthenolide and Their FluorinatedAnalogues, J. Med. Chem.2015, 58, 7007-7020.

29.Yinghong An, Wanjun Guo, Linna Li, Chengwang Xu, Dexuan Yang, Shanshan Wang, Yaxin Lu, Quan Zhang, Jiadai Zhai, Hongxia Fan, Chuanjiang Qiu, Jie Qi, Yue Chen,* Shoujun Yuan,* Micheliolide Derivative DMAMCL Inhibits Glioma Cell Growth In Vitro and In Vivo, PLos One, 2015, 10, 1-16.

28.Yan Zhao, Si-jia Chen, Jian-cheng Wang, Hong-xin Ni, Qian-qian Jia, Xiao-wen Chen, Xiao-yan Du, Lu Lu, Bo Huan, Quan Zhang, Yue Chen, Hai-bo Long,* SesquiterpeneLactones Inhibit Advanced Oxidation Protein Product-Induced MCP-1 Expression inPodocytes via an IKK/NF- к B-Dependent Mechanism, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2015, 1-13.

27.Feng Sang, Dongmei Li, Xiaolong Sun, Xianqiang Cao, Liang Wang, Jianlei Sun, Bingxia Sun, Lingling Wu, Guang Yang, Xiaoqian Chu, Jinghan Wang, Changming Dong, Yan Geng, Hong Jiang, Haibo Long, Sijia Chen, Guiyan Wang, Shuzhong Zhang, Quan Zhang, Yue Chen*, Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Rakicidin A, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 15787-15791.

26.Jing Long, Shan-Feng Zhang, Pan-Pan Wang, Xue-Mei Zhang, Zhong-Jin Yang, Quan Zhang*, Yue Chen*, Total syntheses of parthenolide and its analogs with macrocyclic stereocontrol, J. Med. Chem., 2014, 57:7098-7112.

25.Ningning Li, Yingtong Xu, Qiang Xian, Cuigai Bai, Taiyi Wang, Lei Wang, Dingdi He, Nannan Xie, Lixin Li, Jiang Wang, Hong-Gang Zhou, Feng Xu, Cheng Yang, Quan Zhang, Zheng Yin,* Yu Guo,* Yue Chen,* Simplified captopril analogues as NDM-1 inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett.2014, 24, 386–389.

24.Emilie Viennois *, Bo Xiao, i Saravanan Ayyadura, Lixin Wang, Peng G. Wang, Quan Zhang, Yue Chen, Didier Merlin, Micheliolide, a new sesquiterpene lactone that inhibits intestinal inflammation and colitis-associated cancer, Laboratory Investigation, 2014, 94, 950-965.

23.Xiyan Duan, Yongliang Cui, Yue Chen, Xianglei Kong,* Intramolecular oxo-Diels-Alder rearrangement in collisionally activated dissociation of protonated ions of a mactrocyclic molecule: triazole-epothilone dimer, Journal of Mass Spectrometry, 2014, 49, 755-762.

22.Can Lu,# Li-yan Zhou,# Hui-jun Xu, Xing-yu Chen, Zhong-sheng Tong,* Xiao-dong Liu, Yong-sheng Jia, Yue Chen, RIP3 overexpression sensitizes human breast cancer cells to parthenolide in vitro via intracellular ROS accumulation, Acta Pharmacologica Sinica, 2014, 35, 929-936.

21.Jing Long, Ya-Hui Ding, Pan-Pan Wang, Quan Zhang,* Yue Chen,* Protection-group-free semisyntheses of parthenolide and its cyclopropyl analogue, J. Org. Chem.2013, 78, 10512?10518.

20.Xiu-dong Yang, Chang-ming Dong, Jian Chen, Ya-hui Ding, Qi Liu, Xiao-yan Ma, Quan Zhang, Yue Chen,* Total synthesis of Tubulysin U and its C-4 epimer, Chem. Asian J. 2013, 8, 1213-1222.

19.Feng Sang, Peng Feng, Jie Chen, Yahui Ding, Xiyan Duan, Jiadai Zhai, Xiaoyan Ma, Bin Zhang, Quan Zhang, Jianping Lin,* Yue Chen,* Epothilone D and its 9-Methyl analogues: Combinatorial syntheses, conformation, and biological activities, Eur. J. Med. Chem.2013, 68, 321–332.

18.Ya-Hui Ding, Hong-Xia Fan, Jing Long, Quan Zhang*, Yue Chen*, The application of Heck reaction in the synthesis of guaianolide sesquiterpene lactones derivatives selectively inhibiting resistant acute leukemic cells, Bioorg. Med. Chem. Lett.2013, 23, 6087–6092.

17.Jing-Han Wang, Cheng-Wen Pan, Yong-Tao Li, Fan-Fei Meng, Hong-Gang Zhou, Cheng Yang, Quan Zhang, Cui-Gai Bai,* Yue Chen,* Safe and highly efficient syntheses of triazole drugs using Cu2O nanoparticle in aqueous solutions, Tetrahedron Lett.2013, 54, 3406?3409.

16.Xiudong Yang, Changming Dong, Jian Chen, Qi Liu, Bin Han, Quan Zhang,* Yue Chen,* Design, synthesis, and biological activities of triazole tubulysin V analogue, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2986?2988.

15.Wei-Wei Ma, Qian-Qian Shi, Ya-Hui Ding, Jing Long, Quan Zhang,* Yue Chen,* Synthesis of micheliolide derivatives and their activities against AML progenitor cells, Molecules2013, 18, 5980?5992.

14.Jian-Cheng Wang, Yan Zhao, Si-Jia Chen, Jing Long, Qian-Qian Jia, Jia-Dai Zhai, Quan Zhang, Yue Chen, Hai-Bo Long, AOPPs induce MCP-1 expression by increasing ROS-mediated activation of the NF-κB pathway in rat mesangialcells: Inhibition by sesquiterpene lactones, Cell. Physiol. Biochem.2013, 32, 1867–1877.

13.Qian-Qian Jia, Jian-Cheng Wang, Jing Long, Yan Zhao, Si-Jia Chen, Jia-Dai Zhai, Lian-Bo Wei, Quan Zhang, Yue Chen, Hai-Bo Long, Sesquiterpene lactones and their derivatives inhibit high glucose-induced NF-κB activation and MCP-1 and TGF-β1 expression in rat mesangial cells, Molecules 2013, 18, 13061–13077.

12.Quan Zhang, Yuhuan Jing, David C. Myles, Yong Li and Yue Chen, Carboalumination-Epoxide Ring Opening for the Formation of 1,4-Disubstituted (Z)-3,6-Alkadienols, Chin. J. Chem. 2013, 31, 773?778.

11.Quan Zhang, Yaxin Lu, Yahui Ding, Jiadai Zhai, Qing Ji, Weiwei Ma, Ming Yang, Hongxia Fan, Jing Long, Bin Han, Wenpeng Zhang, Chuanjiang Qiu, Xiaoyan Ma,Zhongsheng Tong, Yehui Shi, Yongsheng Jia, Qianqian Shi, Haoliang Zhang, DongmeiLi, Jing Zhang, Jianping Lin, Lu-Yuan Li, Yingdai Gao,* Yue Chen,* Guaianolide Sesquiterpene Lactones, a Source to Discover Agents That Selectively Ablate Acute Myelogenous Leukemia Stem and Progenitor Cells, J. Med. Chem.2012, 55,8757?8769.

10.Jia-Dai Zhai, Dongmei, Li, Jing Long, Hao-Liang Zhang, Jian-Ping Lin, Chuan-Jiang Qiu, Quan Zhang,* Yue Chen,* Biomimetic semisynthesis of arglabin from parthenolide, J. Org. Chem.2012, 77, 7103–7107.

9.Xiyan Duan, Yan Zhang, Yahui Ding, Jianping Lin, Xianglei Kong, Quan Zhang, Changming Dong, Guoan Luo,* Yue Chen,* Synthesis of triazole-epothilones by using Cu2O nanoparticles to catalyze 1,3-dipolar cycloaddition, Eur. J. Org. Chem. 2012, 500–508.

8.Xiyan Duan, Guoan Luo, Yue Chen, Xianglei Kong, Effects of Alkali Metal Ion Cationization on Fragmentation Pathways of Triazole-Epothilone, J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2012, 23, 1126-1134.

7.Zhenfang Zhang, Changming Dong, Cuihong Yang, Di Hu, Jing Long, Ling Wang, He Li, Yue Chen,* Deling Kong,*Stabilized Copper(I) Oxide Nanoparticles Catalyze Azide-AlkyneClick Reactions in Water, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1600–1604.

6.Yaoquan Liu, Yong Li, Yue Chen, Hao Zheng, Mark Claypool, David C. Myles,Christopher W. Carreras, 9-Dihydroerythromycins as non-antibiotic motilin receptor agonists Bioorg. Med. Chem. Lett.2010, 20, 5658-5661.

5.Simon J. Shaw,*Yue Chen, Hao Zheng, Hong Fu, Mark A. Burlingame, Saul Marquez, Yong Li, Mark Claypool, Christopher W. Carreras, William Crumb, Dwight J. Hardy, David C. Myles, Yaoquan Liu, Structure-Activity Relationships of 9-Substituted-9-Dihydroerythromycin-Based Motilin Agonists: Optimizing for Potency and Safety. J. Med. Chem. 2009, 52, 6851-6859.

4.Richard E. Taylor,* Yue Chen, Gabriel M. Galvin, Praveen K. Pabba, Conformation-activity relationships in polyketide natural products. Towards the biologically active conformation of epothilone, Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 127–132.

3.Richard E. Taylor,* Yue Chen, Alicia Beatty, Conformation-activity relationships in polyketide natural products: a new perspective on the rational design ofepothilone analogues, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 26–27.

2.Richard E. Taylor,* Yue Chen, Total synthesis of epothilones B and D, Org. Lett. 2001, 3, 2221–2224.

1. Richard E. Taylor, Gabriel M. Galvin, Kerry A. Hilfiker, and Yue Chen, A Formal Total Synthesis of Epothilone A: Enantioselective Preparation of the C1?C6 and C7?C12 Fragments, J. Org. Chem. 1998, 63, 9580-9583.

ACT001临床方案摘要(国内临床试验参考版,非最终版)

中国临床试验在等待批准,批准后的临床方案将以澳洲临床方案为参考,想加入的患者可以先把信息发至如下邮箱:clinical@accendatech.com

                                                      临床方案摘要(参考版)


申办方/公司名称

天津尚德药缘科技股份有限公司

成品名称

ACT001胶囊

活性成分名称

ACT001

研究标题

一项研究ACT001在晚期实体瘤受试者中安全性和药代动力学的开放性、剂量递增、单次给药和多次给药的IA期研究

方案编号


研究者数

1

研究中心数

1 (拟在天津肿瘤医院开展)

研究持续时间

筛选期,30天(仅周期1)或28天(周期2及后续周期)的治疗周期,28天的随访期

目的

主要目的:

确定口服ACT001的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期研究剂量及给药方案。

次要目的:

1.描述单次及多次给药后ACT001及其主要代谢产物MCL的药代动力学(PK)。

2.探索ACT001 PK和临床终点的关系。

3.初步评估ACT001治疗后的临床抗肿瘤活性。

探索性目的

1.在存档肿瘤组织中评价可能的前兆生物标记物

2.探索可能的PD生物标记物

研究设计

本研究是一项开放性、剂量递增、单次给药和多次给药的IA期研究,采用标准的“3 3”设计。

计划受试者数

剂量递增期间约15例受试者,可能的扩展队列中约有10例受试者。

研究方法

本研究是一项多中心、开放性、多次给药、剂量递增、初次在人体中进行的I期研究。在整个研究期间剂量水平将递增至MTD或预计疗效水平。将按照标准的3 3剂量递增设计进行剂量递增。

初始剂量将为200 mg/天(每次100 mg,每日两次)。每例患者的30天初始治疗周期(周期1)中将包括:第1天早上1100 mg ACT001的单次给药,随后是1天的无治疗期(第2天),最后是为期28天(第3天至第30天)的200 mg/ACT001(早晚各100 mg)重复给药期。

在确定下一个剂量水平和下一队列的给药方案前,需要对至少由3例完成一个周期治疗的受试者组成的队列完成该剂量水平下的评价。

如果受试者在完成周期1后希望继续研究治疗,则经过研究者慎重考虑后,可继续接受为期28天的周期2(不包含无治疗期或休息期)及后续周期(与周期2相同,均为28天)的研究治疗,当更高剂量水平确认安全时,可允许对患者自身进行剂量递增。

申办方、协调研究者和研究者将进行持续的安全性评价。将建立一个安全性监测委员会(SMC),用于确定剂量递增期间的剂量水平和给药方案,确定过程将基于既往剂量水平下的可用数据,如下表所示。

剂量*早间服用的胶囊数晚间服用的胶囊数200114002280044120066

* SMC可调整剂量和给药时间安排,无需通过方案修正进行调整。

将在初始治疗周期(周期1)的第1天和第2天采集用于PK研究的血样,采集时间为初次单次给药后0.5123468,2448小时;第17天至第19天(给药前)采集,获得谷浓度,此外在多次给药的最后一天(第30天)0.5123468,2448小时时采集。

研究人群

入选标准

1.经组织学或细胞学确认患有晚期或转移性实体瘤(包括成胶质细胞瘤),且无标准治疗选择。

2.满足以下所有标准的成胶质细胞瘤复发患者可入组。

3.接受既往放射疗法和替莫唑胺治疗后肿瘤进展。

4.根据神经肿瘤疗效评估(RANO)标准,通过钆增强MRI扫描确定具有可测量的病灶。

5.首剂研究药物治疗前未使用糖皮质激素或以稳定剂量使用7天。

6.无证据显示颅内出血(稳定的1级出血除外),未接受抗凝或抗血小板治疗,且INRAPTT正常。

7.既往未接受贝伐单抗或其他抗血管生成药物治疗。

8.过去3个月内未接受放射治疗。

9.18周岁或以上的男性或女性。

10.器官功能正常(ANC   ≥ 1.5?109 /LPLT ≥ 75?109 /LHb   ≥ 10 g/dl;总胆红素≤ 1.5 ?机构正常上限(ULN);ALTAST   ≤ 2.5 ? ULN(若存在肝转移则≤ 5.0 ? ULN);血浆肌酐≤ 1.5 ? ULNQTc< 450 ms(男性),< 470 ms(女性)。

11.预期寿命至少为12周。

12.入组一周内东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为1或以上。

13.满足以下标准的女性受试者可入组并参与研究:

a) 无生育能力(即生理上不具有妊娠可能)包括以下女性:

? 已接受子宫切除术;

? 已接受双侧卵巢切除术;

? 已接受双侧输卵管结扎,或

? 已绝经(已完全停经≥1年)。

b) 有生育能力,但筛选时(研究药物初次给药前7天内)血清妊娠检测呈阴性,并在研究入组前直至最后一次研究药物给药后28天内均采用有效的避孕措施。在坚持使用和遵守药品标签及医生指导的前提下,有效的避孕措施定义如下:

? 女性受试者入组前其男性伴侣已切除输精管,不具有生育能力,且为该女性受试者唯一的性伴侣。

? 任何已知失败率小于每年1%的子宫内避孕器械。

? 双重屏障避孕法,即避孕套加避孕泡沫、避孕栓或避孕膜;男用避孕套加阴道隔膜。

14.入组前已提供签字的知情同意书。

排除标准

1.受试者患有未受控的感染。

2.受试者在入组前6个月内患有严重疾病,如不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、脑梗死和严重出血(2级或以上)。

3.受试者患有胃肠道吸收障碍综合征或无法口服药物。

4.受试者患病状况严重,如存在需要使用抗生素的严重感染、出血性疾病或任何研究者认为会干扰患者满足研究要求能力的病症。

5.受试者当前或在ACT001给药的4周(若使用BCNUCNNU或丝裂霉素C则为6周)内正在接受其他抗癌治疗,如化疗、生物或靶向治疗、免疫疗法或放射疗法。但症状性骨转移的局灶性治疗可除外,该治疗不得在ACT001给药前2周内使用即可。

6.受试者在入组前4周内接受了大手术。

7.受试者在获得知情同意前4周内已参与其他药物临床试验。

8.研究者认为受试者因任意原因不适合参加研究。

试验药物、剂量和给药方式

ACT001口服胶囊,100   mg

终点

安全性终点:

DLT

不良事件

疗效终点

疾病控制率(DCR):CR PR SD

客观缓解率(ORR):CR PR

无进展生存期(PFS

疗效评价

根据RECIST 1.1版评估客观肿瘤疗效。在已完成至少一个治疗周期的患者中评估疗效。在筛选期及随后的肿瘤评估时间点通过CTMRI对靶病灶进行肿瘤评估。

对于成胶质细胞瘤患者,将根据神经肿瘤疗效评估(RANO)标准,合并使用钆增强MRI扫描、神经病学检查和糖皮质激素剂量变化检测评估疗效。对于RANO标准的完整描述可见:http://jco.ascopubs.org/content/28/11/1963.abstract

安全性评价

采用4.0NCI CTCAE对不良事件进行评分。

不良事件

临床安全性实验室检测血液学检测;血液生化检测;尿检

心电图(ECG

药代动力学评价

单次给药部分:AUC0-tAUC0-∞T1/2CLVdCmaxtmax

多次给药部分:CssmaxCssminCavAUCss0-tAUCss0-ttmaxt1/2、波动指数(DF)和累积率(R)。

将采用非房室分析方法确定ACT001及其主要代谢产物(MCL)的以下药代动力学参数:AUC0-tAUC0-∞T1/2CLVdCmaxtmax,从浓度时间数据中直接获取这些参数。

统计方法

将根据检测的剂量水平数和出现的ACT001毒性确定样本量。据估计,将需要约15例受试者以确定ACT-001的选定剂量。

将根据申办方的报告标准(如适用)列出并汇总数据。

安全性人群中将包括所有暴露于(或开始接受)ACT001的受试者。PK人群中将包括所有接受过治疗且可评估有效ACT001 PK参数的受试者。

将根据描述性统计和不良事件列表评价ACT001的安全性和耐受性。

采用独立样品t检验或非参数性检验确定PK参数间的统计学显著差异。采用线性回归模型确定剂量比例。在所有分析中,均在P < 0.05时判定为差异具有统计学意义。