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药学院在抗癌症干细胞药物研究方面开辟新的领域2016/9/13

    90%的癌症死因源于癌症的转移和复发,癌症干细胞(CSC),也称为肿瘤干细胞。虽然含量极少,却在肿瘤的发生、发展、复发、转移中起着关键作用。现有药物均不能有效杀灭癌症干细胞,即使肿瘤消退至无法检测到的程度,残余的癌症干细胞也往往足以使肿瘤再生。新的抗癌策略是,在控制普通癌细胞增殖的同时,更需要选择性杀灭癌症干细胞。但是,目前很难发现靶向癌症干细胞的化合物,例如2009年的Cell报道:高通量筛选16,000个化合物,其中包含100个上市药物,也只发现一个化合物可以选择性杀灭乳腺癌干细胞。而常用的小分子药物如紫杉醇,将导致癌症干细胞的含量上升,更容易引发新的肿瘤小球。因此,目前已经报道的靶向癌症干细胞的天然产物,无论在数量和种类上,均非常有限。

    药学院陈悦课题组致力于抗癌症干细胞天然产物的全合成与药物化学,已经完成抗癌症干细胞候选药物DMAMCL的临床前实验,准备临床申报。在此基础上,课题组又开辟了天然产物Rakicidin的研究。Rakicidin属于海洋中细菌产生的一类脂肽天然产物,但是此类化合物的手性均为未知。其中Rakicidin A具有抗癌症干细胞的潜力,并且在低氧还原环境中对实体瘤细胞有更强的杀伤力,生物活性也比一般抗癌症干细胞的化合物强,非常适合作为治疗实体瘤的药物开发。但是,Rakicidin A具有5个未知的手性中心,从而有32种可能的立体异构体,即便是完成该化合物的全合成,也只有1/32的可能性获得真正的天然产物。因此,在Rakicidin A被发现后的近20年内,它的全合成一直没有完成。

    课题组通过比较其它脂肽类天然产物的结构,并且结合药学院李冬梅老师的计算结果,预测Rakicidin A最有可能的绝对立体构型,并以此为目标进行全合成。合成过程中遇到很多难题,都被课题组一一攻克。 最后,总共通过37步反应,完成了Rakicidin A的全合成,确定了其5个手性的绝对立体构型。全合成工作发表在化学领域的顶级期刊J. Am. Chem. Soc.上,影响因子为11.4。课题研究还得到了南开大学元素有机化学国家重点实验室和药物化学生物学国家重点实验室的大力支持。南开大学的周其林院士和王鹏教授,University of Notre Dame的Richard E.Taylor教授对论文的撰写提出了宝贵的意见。

    在Rakicidin A全合成的基础上,课题组将开展大量的药物化学工作,通过各个位点的修饰,可望提高Rakicidin A的成药性。将形成继DMAMCL之后,又一个系列的抗癌症干细胞化合物,从而形成新药发现的梯队。

  “Rakicidin A的全合成与绝对立体构型的确定,如同阿里巴巴的故事,历尽了千辛万苦,找到并打开了宝藏的门,里面有很多的科学宝藏,等待后来的研究生去取。而进一步开发出新药进入临床,给癌症病人带来良好的治疗,带来新的希望,是我们的终极目标。”陈悦教授说:“在这里,我特别感谢参与该工作的研究生,他们都很努力,尤其是桑锋同学,每天从早晨8点到深夜12点以后,一周工作6天半,我什么时候和他联系,他都在实验室。”最后,陈悦教授补充:“我们特别欢迎化学、药学和生物领域的新生加入我的团队,如果他们能够和Rakicidin团队的研究生一样努力。”